BIOTECNOLOGICOS

UNA PERSPECTIVA ECONOMICA SOBRE LAS TECNOLOGIAS FARMACEUTICAS DE MOLECULAS PEQUE√ĎAS Y GRANDES

RICHARD P. ROZEK, Ph.D.[1]

ABSTRACT:

Una perspectiva econ√≥mica sobre las tecnolog√≠as farmac√©uticas de mol√©culas peque√Īas (productos de s√≠ntesis) y mol√©culas grandes (biol√≥gicos o biotecnol√≥gicos).[2] El prop√≥sito de esta investigaci√≥n es revisar la estructura de la industria farmac√©utica, evaluar los resultados de los an√°lisis econ√≥micos, comparar las tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y las tecnolog√≠as de mol√©culas grandes, y poner de relieve las nuevas cuestiones que los responsables pol√≠ticos, inversores, y las empresas deben abordar.

La exclusividad de datos es un per√≠odo de tiempo en que el imitador o copiador no puede basar su producto biosimilar en los datos de la experimentaci√≥n realizada por el innovador, as√≠ como tampoco en los datos resultantes de los ensayos cl√≠nicos que se obtuvieron con el producto innovador.¬† La ley de reforma de salud en los Estados Unidos (EE.UU.) (2010) regul√≥ el tema de exclusividad de los datos. Estableci√≥ que el innovador recibe 12 a√Īos de exclusividad de comercializaci√≥n de los productos de mol√©cula grande y la FDA debe establecer las normas que regulan los datos necesarios para la aprobaci√≥n reglamentaria de un producto biosimilar despu√©s del vencimiento del per√≠odo de exclusividad para el innovador.

En Europa rige desde 2005 la estructura conocida como ‚Äú8+2+1‚ÄĚ. Tiene tres componentes. A partir de la fecha de autorizaci√≥n de la Comisi√≥n Europea para el producto original, no se admiten solicitudes de biogen√©ricos durante ocho a√Īos. Durante los dos a√Īos siguientes se permite presentar solicitud de aprobaci√≥n de un biogen√©rico, pero √©sta no se otorga hasta el cumplimiento de la protecci√≥n de diez a√Īos. Se extiende el per√≠odo de protecci√≥n de datos¬† por un a√Īo m√°s si se desarrolla una nueva indicaci√≥n que tenga un efecto importante en el uso cl√≠nico del medicamento original. En total hay 11 a√Īos de protecci√≥n de datos.

 


[1] Richard P. Rozek es un vicepresidente de National Economic Research Associates, Inc (NERA), www.nera.com. Otros miembros NERAcontribuyeron con informaci√≥n valiosa para este trabajo. Algunos de los an√°lisis incorporados a este art√≠culo se basan en investigaciones de proyectos que en su oportunidad fueron financiados por compa√Ī√≠as del sector farmac√©utico. Las opiniones formuladas en este art√≠culo son del autor y no representan necesariamente las de otra persona en¬† NERA o en la industria farmac√©utica.¬† Traducci√≥n: Estudio Larre√°tegui, Meythaler y Zambrano. Edici√≥n: F√©lix Rozanski, La traducci√≥n fue posible por la gentileza del autor¬† y de Oxford University Press.

[2] La Administracion de Drogas y Alimentos (FDA) es la agencia gubernamental estadounidense que regula los alimentos y medicamentos describe como productos biológicos o productos de moléculas grandes como: un virus, suero terapéutico, toxina, antitoxina, vacuna, sangre, componente de sangre o derivado, producto alergénico, análogos, compuesto arsénico o trivalente orgánico del mismo aplicable a la prevención, tratamiento o cura de una enfermedad o condición de seres humano. Ver:    http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/ucm149278.htm.

No hay actualmente una definici√≥n simple para todos los medicamentos con mol√©culas grandes. ¬†Ver tambi√©n:¬† Thomas Morrow, ‚ÄúDefining the Difference: What makes Biologics Unique,‚ÄĚ Biotechnology¬†¬†¬† Healthcare, Septiembre 2004, pp. 25-29,¬† http://www.biotechnologyhealthcare.com/journal/fulltext/1/4/BH0104024.pdf?CFID=62823907&CFTOKEN=48222339.¬† Se utiliza indistintamente¬† ‚Äúmol√©culas grandes‚ÄĚ o productos biol√≥gicos.



UNA PERSPECTIVA ECONOMICA SOBRE LAS TECNOLOGIAS FARMACEUTICAS DE MOLECULAS PEQUE√ĎAS Y GRANDES


RICHARD P. ROZEK, Ph.D.[1]


ABSTRACT:

Una perspectiva econ√≥mica sobre las tecnolog√≠as farmac√©uticas de mol√©culas peque√Īas (productos de s√≠ntesis) y mol√©culas grandes (biol√≥gicos o biotecnol√≥gicos).[2] El prop√≥sito de esta investigaci√≥n es revisar la estructura de la industria farmac√©utica, evaluar los resultados de los an√°lisis econ√≥micos, comparar las tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y las tecnolog√≠as de mol√©culas grandes, y poner de relieve las nuevas cuestiones que los responsables pol√≠ticos, inversores, y las empresas deben abordar.

La exclusividad de datos es un per√≠odo de tiempo en que el imitador o copiador no puede basar su producto biosimilar en los datos de la experimentaci√≥n realizada por el innovador, as√≠ como tampoco en los datos resultantes de los ensayos cl√≠nicos que se obtuvieron con el producto innovador.¬† La ley de reforma de salud en los Estados Unidos (EE.UU.) (2010) regul√≥ el tema de exclusividad de los datos. Estableci√≥ que el innovador recibe 12 a√Īos de exclusividad de comercializaci√≥n de los productos de mol√©cula grande y la FDA debe establecer las normas que regulan los datos necesarios para la aprobaci√≥n reglamentaria de un producto biosimilar despu√©s del vencimiento del per√≠odo de exclusividad para el innovador.

En Europa rige desde 2005 la estructura conocida como ‚Äú8+2+1‚ÄĚ. Tiene tres componentes. A partir de la fecha de autorizaci√≥n de la Comisi√≥n Europea para el producto original, no se admiten solicitudes de biogen√©ricos durante ocho a√Īos. Durante los dos a√Īos siguientes se permite presentar solicitud de aprobaci√≥n de un biogen√©rico, pero √©sta no se otorga hasta el cumplimiento de la protecci√≥n de diez a√Īos. Se extiende el per√≠odo de protecci√≥n de datos¬† por un a√Īo m√°s si se desarrolla una nueva indicaci√≥n que tenga un efecto importante en el uso cl√≠nico del medicamento original. En total hay 11 a√Īos de protecci√≥n de datos.

I. Introducción
Las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n han hecho inversiones sustanciales en las grandes mol√©culas o tecnolog√≠as biol√≥gicas¬† a trav√©s de actividades como la investigaci√≥n interna y el desarrollo (I + D), las adquisiciones, y la concesi√≥n de licencias. Estas inversiones han generado √©xitos cient√≠ficos y comerciales. Si se observan las ventas mundiales de medicamentos, en 2009, cinco de los diez¬† productos farmac√©uticos m√°s vendidos corresponden a mol√©culas grandes.[3] Con la creciente importancia de tecnolog√≠as de mol√©culas grandes para las empresas farmac√©uticas, es √ļtil comparar el desarrollo, fabricaci√≥n, y venta de tecnolog√≠as de peque√Īas mol√©culas y tecnolog√≠as de grandes mol√©culas desde una perspectiva econ√≥mica. Con base en los an√°lisis econ√≥micos hasta la fecha, no parece haber diferencias sustanciales entre las tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y grandes en t√©rminos de longitud de desarrollo, los costos de I + D, los tiempos de revisi√≥n de reglamentaci√≥n, y el comportamiento de concesi√≥n de licencias.


Algunos acontecimientos hist√≥ricos que ocurrieron han cambiado sustancialmente las caracter√≠sticas econ√≥micas de la industria farmac√©utica. Por ejemplo, en 1962 ¬†la enmienda Kefauver Harris a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosm√©ticos (FDCA) -que regula la actividad de la FDA para determinar que los productos farmac√©uticos sean seguros y efectivos, y en 1984 la Ley: ‚ÄúDrug Price Competition and Patent Term Restoration Act‚ÄĚ, conocida como Hatch-Waxman Act, que facilit√≥ la entrada de versiones gen√©ricas de productos innovadores, a cambio de la recuperaci√≥n ¬†del t√©rmino de vigencia de las patentes de invenci√≥n por atrasos regulatorios, son hitos que deben ser remarcados. Estas leyes est√°n dirigidas principalmente a las tecnolog√≠as farmac√©uticas de peque√Īas mol√©culas farmac√©uticas (qu√≠micos de s√≠ntesis). Tambi√©n es importante destacar la decisi√≥n de la Corte Suprema de los EE.UU. en ‚ÄúDiamond v. Chakrabarty‚ÄĚ[4] porque contribuy√≥ a dar los incentivos para invertir en tecnolog√≠as farmac√©uticas para productos con mol√©culas grandes o biotecnol√≥gicos.

 

En la actualidad hay varios asuntos emergentes con respecto a las normas reguladoras de biosimilares o gen√©ricos de productos farmac√©uticos de mol√©cula grande, que abarcan temas tales como la protecci√≥n de los datos de registro para biotecnol√≥gicos, ¬†patentes, los cr√©ditos impositivos para actividades ¬†de I + D, las directrices para la fijaci√≥n para propiedad intelectual, o nuevas decisiones judiciales que pueden causar cambios en la industria farmac√©utica tan dram√°ticos como los antes se√Īalados. La resoluci√≥n expresa de estas cuestiones puede dar lugar a diferencias econ√≥micas entre los incentivos para crear, fabricar, y vender productos farmac√©uticas de mol√©culas peque√Īas y grandes.

 

El prop√≥sito de esta investigaci√≥n es revisar la estructura de la industria farmac√©utica, comparar los resultados de los an√°lisis econ√≥micos, evaluar las tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y las tecnolog√≠as de mol√©culas grandes, y poner de relieve las nuevas cuestiones que los responsables pol√≠ticos, inversores, y las empresas deben abordar.

 

El resto de este artículo se organiza de la siguiente manera:

  • Secci√≥n II describe la estructura vertical de la industria farmac√©utica.
  • Secci√≥n III compara y contrasta las funciones asociadas con el desarrollo, fabricaci√≥n y comercializaci√≥n de medicamentos de mol√©culas peque√Īas y grandes, y pone de relieve los nuevos problemas para las autoridades, inversionistas, y empresas.
  • Secci√≥n IV resume las conclusiones basadas en los datos p√ļblicos disponibles en este momento. ¬†.

II. Estructura vertical de la industria farmacéutica

La industria farmacéutica tiene una compleja estructura vertical que implican funciones desde el descubrimiento de las nuevas tecnologías por los innovadores hasta la distribución del producto final a los pacientes. Algunos participantes en la industria pueden estar implicados en una o más funciones. Por ejemplo, un fabricante por contrato sólo realiza funciones de fabricación limitada, mientras que una investigación la realiza una empresa farmacéutica. La estructura vertical abarca las siguientes funciones y los participantes:

 

A. Investigación y Desarrollo

  • Inventores en instituciones acad√©micas, laboratorios gubernamentales, y las empresas ¬†y las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n descubren enfoques prometedores para el tratamiento de enfermedades.
  • Los desarrolladores ¬†realizan ensayos cl√≠nicos y obtienen las aprobaciones regulatorias de los productos originales.[5]
  • Los inversores financieros e investigadores / desarrolladores farmac√©uticos a trav√©s de una ¬†variedad de fuentes, incluyendo los beneficios no distribuidos de las empresas farmac√©uticas establecidas, las subvenciones de organismos p√ļblicos y las inversiones de capital de riesgo.


B. Reglamento

  • Los legisladores y reguladores establecen las reglas que gobiernan ¬†el comportamiento de las empresas de la industria farmac√©utica y otras, incluidas las normas para determinar si los productos farmac√©uticos son seguros y efectivos, ¬†y si se ¬†producen bajo buenas pr√°cticas de manufactura. Las agencias sanitarias tambi√©n revisar√°n las solicitudes de las empresas que solicitan aprobaciones para sus productos.[6]

 

 

 

  • Los¬† est√°ndares ambientales contin√ļan evolucionando a ritmo diferente para los productos de mol√©culas peque√Īas y grandes.[7]


C. Producción

  • Los fabricantes obtienen aprobaciones regulatorias para las actividades ¬†de fabricaci√≥n, la obtenci√≥n de materias primas, y producci√≥n de ingredientes farmac√©uticos activos e inertes, as√≠ como de productos farmac√©uticos terminados.
  • Los fabricantes por contrato pueden realizar algunos pasos dentro de un proceso de fabricaci√≥n. ¬†Ellos reciben una compensaci√≥n relacionada con los trabajos que aportan.


D. Venta

  • El √°rea de mercadeo difunde la informaci√≥n pertinente acerca de las ¬†propiedades terap√©uticas de los productos a los miembros de la comunidad, por ejemplo: m√©dicos, farmac√©uticos, cl√≠nicas, seguros m√©dicos quienes participan en los pagos de los tratamientos, y pacientes conforme las normativas.
  • Los mayoristas, droguer√≠as, debidamente registrados, distribuyen los productos a instituciones, farmacias,¬† hospitales, o instalaciones de gobierno.
  • Los minoristas farmacias o cadenas de farmacias, los ¬†hospitales, y las instalaciones gubernamentales proporcionan medicamentos directamente a los pacientes, bas√°ndose en las instrucciones de los m√©dicos.

 

Esta estructura vertical se aplica a los productos farmac√©uticos de mol√©culas peque√Īas y grandes. Por ejemplo, ambos tipos de productos incorporan la propiedad intangible protegida como parte de la funci√≥n de investigaci√≥n y desarrollo. En ambos casos, esta propiedad intangible se convierte -luego de los ensayos cl√≠nicos- en un producto terminado,¬† evaluado por las agencias reguladoras. Los productos aprobados por una agencia reguladora se comercializan como productos farmac√©uticos √©ticos para el tratamiento de las indicaciones cl√≠nicas aprobadas.¬†

III. Las mol√©culas peque√Īas y grandes

Las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n est√°n invirtiendo en¬† tecnolog√≠a de mol√©culas grandes.[8] Algunas compa√Ī√≠as, como Amgen Inc. y Genentech Inc., han evolucionado como l√≠deres en la venta de productos de grandes mol√©culas. Estas empresas se han distinguido como l√≠der en las empresas de biotecnolog√≠a dada su historia de √©xito en el desarrollo de productos de grandes mol√©culas. Otras compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n han hecho inversiones en productos de mol√©cula grande, como parte de sus carteras de inversiones globales en I + D. Por ejemplo, Johnson & Johnson ha tenido una larga relaci√≥n con los productos de mol√©cula grande a trav√©s de Centocor Ortho Biotech Inc.[9] GlaxoSmithKline obtuvo licencias para productos con tales como Arzerra Genmab¬ģ.[10] AstraZeneca International adquiri√≥ MedImmune, Inc. en 2007.[11] Pfizer Inc. expandi√≥ su capacidad de mol√©cula grande mediante la adquisici√≥n de Wyeth Pharmaceuticals en 2009.[12] Recientemente, Johnson & Johnson anunci√≥ un acuerdo para adquirir la compa√Ī√≠a de biotecnolog√≠a Crucell NV y Sanofi-Aventis ha hecho un oferta p√ļblica de adquisici√≥n de la Corporaci√≥n Genzyme.[13] El cruce entre las mol√©culas peque√Īas y grandes por los participantes de la industria que desarrollan, fabrican, y comercializan productos farmac√©uticos √©ticos no es sorprendente dado que con la investigaci√≥n las empresas farmac√©uticas tratan de seguir siendo l√≠deres en la promoci√≥n de los conocimientos biom√©dicos.

 

III. A. Tendencias generales

Hay una tendencia general hacia un mayor papel de los productos de molécula grande en la industria farmacéutica.


1. Investigación y Desarrollo

Las mol√©culas peque√Īas y grandes deben recibir la aprobaci√≥n de la agencia sanitaria reguladora antes de ser comercializadas como productos farmac√©uticos √©ticos. Previamente, un producto farmac√©utico que contiene una mol√©cula ya sea peque√Īa o grande tiene que pasar con √©xito varias etapas. Las compa√Ī√≠as farmac√©uticas a menudo dividen la pre-aprobaci√≥n de I + D en investigaci√≥n b√°sica, precl√≠nica, Fase I, Fase II, y Fase III.[14] Durante la etapa de investigaci√≥n b√°sica del desarrollo, las empresas farmac√©uticas identifican y prueban nuevas mol√©culas para determinar su potencial para el tratamiento de problemas m√©dicos en los seres humanos.


Si la empresa identifica un compuesto potencialmente √ļtil, comienza ensayos precl√≠nicos. Los estudios precl√≠nicos se realizan con la participaci√≥n del laboratorio y consisten en pruebas en animales para evaluar el grado de seguridad y entender c√≥mo funciona el compuesto contra la enfermedad espec√≠fica. Decenas de miles de compuestos son evaluados en las etapas de investigaci√≥n b√°sica y precl√≠nica para la seguridad y eficacia. En promedio, s√≥lo 5 de cada 5,000 compuestos que entran en la fase precl√≠nica se pondr√° a prueba en humanos.[15] Un estudio reciente realizado por DiMasi y Grabowski calcula las tasas de √©xito, de aprobaci√≥n, las probabilidades de transici√≥n de fase, la duraci√≥n del desarrollo, costos,¬† y su capitalizaci√≥n en promedio[16] por producto de mol√©cula grande y los comparan con los resultados de los estudios que se centraron en el desarrollo medicamentos de peque√Īas mol√©culas.[17] Si bien hay diferencias en los factores espec√≠ficos entre los proyectos de desarrollo de peque√Īas y grandes mol√©culas, la conclusi√≥n general de sus trabajos es que el importe total capitalizado para desarrollar una tecnolog√≠a de peque√Īa mol√©cula es aproximadamente el mismo que el desarrollo de una tecnolog√≠a de mol√©cula grande.


Los productos farmac√©uticos que completan la pre-aprobaci√≥n de I + D deben someterse a revisi√≥n de la autoridad regulatoria para determinar si el producto es seguro y efectivo para la venta comercial. En general, las compa√Ī√≠as farmac√©uticas deben presentar los datos cl√≠nicos sobre la seguridad y la eficacia del medicamento de uso humano a los organismos reguladores. Si una agencia reguladora determina que el producto cumple con las normas requeridas, el producto ser√° aprobado para su venta comercial. Los
requisitos específicos de este proceso difieren entre países o regiones y el tipo de molécula incorporada en el producto farmacéutico que se considere.[18]

Una mol√©cula peque√Īa y grande requieren aproximadamente la misma cantidad de tiempo de inicial para la Fase I, mediante la aprobaci√≥n por la FDA (90,3 meses y 97,7 meses para las tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y grandes, respectivamente). Sin embargo, la duraci√≥n de cada etapa del desarrollo difiere entre las mol√©culas peque√Īas y grandes en los EE.UU. Una mol√©cula grande tarda una media de m√°s de una mol√©cula peque√Īa para completar la Fase I y Fase II del desarrollo, pero luego toma menos tiempo para completar la Fase III y ¬†para el proceso de revisi√≥n regulatoria.


Ha habido una clara evoluci√≥n en la cantidad de tiempo de revisi√≥n que lleva a la FDA a la aprobaci√≥n de un medicamento que contiene una mol√©cula grande. Antes del 2005, el tiempo de revisi√≥n promedio de los productos de mol√©cula grande fue mayor que la de los productos de peque√Īas mol√©culas. Para los productos lanzados en el ¬†2003 (el a√Īo en que el CBER comenz√≥ a compartir las responsabilidades con la aprobaci√≥n del CDER) el tiempo de revisi√≥n promedio fue de casi 37 meses para los productos de mol√©cula grande, en comparaci√≥n a 17 meses para los productos de peque√Īas mol√©culas. Desde el a√Īo 2005, sin embargo, el tiempo de revisi√≥n de un producto mol√©cula grande sigue la misma tendencia en cuanto a la duraci√≥n media de tiempo de revisi√≥n como una mol√©cula peque√Īa, pero en promedio tarda algunos meses menos de una mol√©cula peque√Īa.


Las similitudes y diferencias del proceso de elaboraci√≥n y aprobaci√≥n de productos farmac√©uticos √©ticos que contienen mol√©culas peque√Īas o grandes pueden cuantificarse y compararse en t√©rminos medios. El estudio biofarmac√©utico de DiMasi y Grabowski arriba citado estim√≥ que los costos de desarrollo por cada producto aprobado farmac√©utico √©tico que contiene una mol√©cula peque√Īa puede ser un 20 por ciento mayor que el estimado de 559 millones d√≥lares para el desarrollo de un producto de mol√©cula grande. Sin embargo, el costo total del desarrollo cuando se incluye el tiempo de duraci√≥n (costos de oportunidad) son de 1.318 mil millones para los de mol√©cula peque√Īa y de 1.241 mil millones para los de mol√©cula grande.[19]


2. Licenciamiento
Las licencias de propiedad intelectual para tecnolog√≠as farmac√©uticas de productos con mol√©culas grandes y peque√Īas se concluyen regularmente en la industria farmac√©utica. Los otorgantes de la licencia son los organismos gubernamentales, como los Institutos Nacionales de Salud, universidades, laboratorios de investigaci√≥n independientes, o las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n. Los licenciatarios m√°s a menudo son las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n por su experiencia y los recursos disponibles para patrocinar ensayos cl√≠nicos y ¬†preparar√°n los expedientes para los organismos de regulaci√≥n, as√≠ como para la fabricaci√≥n de productos complejos en consonancia con los requisitos reglamentarios. Adem√°s tienen la experiencia y los recursos humanos para proporcionar informaci√≥n a la comunidad (por ejemplo, m√©dicos, farmac√©uticos, pacientes, y otros). Ambos licenciantes y posibles licenciatarios tienen opciones disponibles.

 

Hay numerosos innovadores del ¬†desarrollo de tecnolog√≠as farmac√©uticas, as√≠ como numerosos licenciatarios interesados ‚Äč‚Äčen el desarrollo, fabricaci√≥n y venta de productos farmac√©uticos innovadores para el tratamiento de necesidades m√©dicas no cubiertas. A pesar de que las tecnolog√≠as farmac√©uticas son diferentes, desde una perspectiva cient√≠fica, los licenciantes y posibles licenciatarios conocen las caracter√≠sticas cient√≠ficas de las tecnolog√≠as y pueden evaluar las alternativas de negociaci√≥n. Los valores de negociaci√≥n se basan en el valor presente y el esperado¬† para evaluar los beneficios y los costos.


Los datos completos a menudo no est√°n disponibles sobre los acuerdos de licencia en particular. Sin embargo, hay fuentes de informaci√≥n p√ļblica, tales como archivos de los documentos presentados ante la Comisi√≥n de Valores y Cambios de EE.UU. (EDGAR Online), comunicados de prensa, decisiones en diversos procedimientos legales, bases de datos de la actividad de concesi√≥n de licencias (por ejemplo, RoyaltySource¬ģ) y art√≠culos acad√©micos, o libros[20] que proporcionan informaci√≥n √ļtil sobre las actividades de concesi√≥n de licencias de tecnolog√≠as farmac√©uticas grandes y peque√Īas.

 

Con base en la revisi√≥n de informaci√≥n sobre varios cientos de acuerdos de licencia de tecnolog√≠as farmac√©uticas de grandes y peque√Īas mol√©culas de esas fuentes, hay varias tendencias que surgen. En primer lugar, los acuerdos de licencia para ambas tecnolog√≠as farmac√©uticas han ido aumentando en los √ļltimos 20 a√Īos. Curiosamente, la tasa de crecimiento de los acuerdos relacionados con las tecnolog√≠as farmac√©uticas de mol√©culas peque√Īas ha sido mayor que la tasa de crecimiento de los acuerdos relacionados con las tecnolog√≠as de mol√©cula grande. En segundo lugar, el tama√Īo de la mol√©cula no parece ser una variable explicativa estad√≠sticamente significativa para la determinaci√≥n de las tasas de regal√≠as.[21] Estas son similares para ambas tecnolog√≠as. El rango de las tasas de regal√≠as para los acuerdos es del 5 al 15 por ciento de los montos de las ventas. En tercer lugar, los acuerdos de licencia de tecnolog√≠as farmac√©uticas grandes y peque√Īas dependen de las formas de pago, ¬†tales como¬† adelantos en los pagos. Negociar los t√©rminos de pagos es un medio de compartir riesgos entre licenciantes y licenciatarios. En cuarto al tiempo, los acuerdos de licencia de tecnolog√≠as farmac√©uticas grandes y peque√Īas tienen lugar con mayor frecuencia al completar la fase precl√≠nica del desarrollo. A pesar de que un licenciatario puede preferir una tecnolog√≠a que est√° en las etapas posteriores del desarrollo (es decir, cerca de recibir la aprobaci√≥n para la venta de un organismo regulador como la FDA), la realidad es que tales tecnolog√≠as bien desarrolladas no est√°n disponibles en el mercado. En quinto lugar, los acuerdos para las tecnolog√≠as de mol√©culas farmac√©uticas grandes est√°n con frecuencia en el √°rea de oncolog√≠a terap√©utica, mientras que los acuerdos para las tecnolog√≠as de mol√©cula peque√Īa se distribuyen a trav√©s de una amplia gama de √°reas terap√©uticas. Un estudio reciente encontr√≥ que de 633 medicamentos en desarrollo que incorporan tecnolog√≠as de mol√©cula grande, un ¬†40.1 por ciento se encontraban en √°rea de la oncolog√≠a.[22]


3. Manufactura

La fabricaci√≥n de un producto mol√©cula grande suele ser m√°s complicada y costosa que la fabricaci√≥n de uno de mol√©cula peque√Īa. Dado que los primeros provienen ¬†de una fuente de vida, el proceso de fabricaci√≥n es m√°s sofisticado que el proceso de s√≠ntesis qu√≠mica asociado con la fabricaci√≥n de productos de mol√©culas peque√Īas. Por ejemplo, el proceso de fabricaci√≥n de un producto de ADN recombinante puede implicar instrucciones de programaci√≥n directamente en el ADN de una c√©lula, como una c√©lula de mam√≠fero o levaduras.[23] Una parte de los costes m√°s elevados pueden deberse al hecho de que las empresas tienen m√°s experiencia en la fabricaci√≥n de productos de mol√©culas peque√Īas. Los costos de fabricaci√≥n de productos de mol√©cula grande pueden llegar a disminuir con el tiempo ya que las empresas est√°n adquiriendo m√°s experiencia con las t√©cnicas de fabricaci√≥n para la producci√≥n de materias primas y productos terminados.


4. Ventas

La comercializaci√≥n de productos de mol√©culas peque√Īas y grandes utilizan los mismos tipos de t√©cnicas que las empresas farmac√©uticas han aplicado hist√≥ricamente: contacto directo con los m√©dicos por los representantes ¬†o visitadores m√©dicos, la publicidad en revistas m√©dicas, la publicidad directa a los m√©dicos, el patrocinio de simposios m√©dicos, entrega de muestras,[24] y -cuando se permite- publicidad a los consumidores. Los productos de grandes mol√©culas disponibles en el mercado tienen precios relativamente altos por tratamiento, en comparaci√≥n con los productos de peque√Īas mol√©culas.


4. a. Mercadeo

El marcadeo farmac√©utico se dedica a una combinaci√≥n de las actividades antes descritas. Las combinaciones de actividades utilizadas para un producto determinado dependen de las indicaciones aprobadas y otras propiedades del producto. Por ejemplo el lugar donde se aplican estos medicamentos que puede ser una cl√≠nica especializada. La publicidad directa al consumidor que se permite en los EE.UU. ayuda a que la gente tome conciencia de un problema m√©dico e inicie conversaciones con sus m√©dicos. Esta publicidad directa es m√°s ampliamente utilizada para los productos dispensados ‚Äč‚Äčen forma de tableta o p√≠ldora.

 

Mientras que los vendedores de algunos productos de mol√©cula grande dependen de la publicidad directa al consumidor (por ejemplo, Johnson & Johnson para Procrit¬ģ (epoetina alfa)),[25] √©ste no es generalmente el caso. La naturaleza de la enfermedad (por ejemplo, aguda o cr√≥nica, estacional o no), las caracter√≠sticas de la poblaci√≥n de pacientes, los tipos de m√©dicos (medicina general o especialistas) que tratan a pacientes con la enfermedad ¬†y la extensi√≥n de la competencia (otras opciones de tratamiento y los productos competidores) son factores adicionales que influyen en la combinaci√≥n de actividades de comercializaci√≥n de un producto determinado.


4.b. Precios    
Las compras de productos de grandes mol√©culas son el componente de m√°s r√°pido crecimiento del gasto en productos farmac√©uticos en los EE.UU. y otros pa√≠ses.[26] Se estima que en promedio una dosis diaria de un medicamento de mol√©cula grande cuesta ¬†22 veces m√°s que uno de peque√Īa mol√©cula.[27] Sin embargo, los precios de productos biol√≥gicos son m√°s uniformes en todos los pa√≠ses que los precios de mol√©culas peque√Īas, y los precios en EE.UU. para productos biol√≥gicos con id√©nticas formulaciones no son m√°s altos, en promedio, que los precios para los mismos productos en otros pa√≠ses.[28] Dado que los productos de mol√©cula de grande no se administran en una p√≠ldora -forma que puede ser distribuida a trav√©s de una farmacia al por menor-, la mayor√≠a de las recetas de productos de mol√©cula grande se dispensan a los pacientes durante una estancia en el hospital o en un centro ambulatorio especializado, donde los productos son administrados directamente al paciente. En algunos pa√≠ses, los medicamentos dispensados ‚Äč‚Äčen los hospitales no est√°n sujetos a regulaci√≥n de precios.[29] Los productos de mol√©cula grande generalmente no est√°n sujetos a la regulaci√≥n de precios como ocurre¬† con los medicamentos de mol√©culas peque√Īas en algunos pa√≠ses (que no son los EE.UU.). Con frecuencia, los productos de mol√©cula grande tratan la enfermedad con pocas alternativas de opciones de tratamiento disponibles. La falta de regulaci√≥n de precios y la competencia limitada son factores que pueden contribuir al aumento de los precios de los productos mol√©cula grande fuera de los EE.UU.[30]


Teniendo en cuenta estos y otros factores presentes en el mercado, las ventas de productos de mol√©cula grande est√°n aumentando. En 2006, las ventas de productos de mol√©cula grande en los EE.UU. crecieron un 20 por ciento, llegando al total de 40,3 millones d√≥lares en comparaci√≥n con poco m√°s de un aumento del 8 por ciento en las ventas de productos farmac√©uticos sint√©ticos.[31] En el 2007, la tasa de crecimiento de los productos de mol√©cula grande fue del 12,5 por ciento, aproximadamente el doble de aumento observado de los otros productos farmac√©uticos.[32] Para el a√Īo 2014, se espera que las ventas de productos de mol√©cula grande representen el 23 por ciento de las ventas totales de productos farmac√©uticos.[33]


Como se mencion√≥ anteriormente, el n√ļmero de productos de mol√©cula grande aprobado por la FDA cada a√Īo sigue siendo mucho menor que el n√ļmero de productos de peque√Īas mol√©culas aprobados. El n√ļmero medio de productos aprobados de 1999 ¬†a 2008 es de 23 para los productos de peque√Īas mol√©culas y 9 para los productos de mol√©cula grande. Durante este per√≠odo, los productos de mol√©cula grande aprobados representan entre 12 por ciento y 40 por ciento del total de productos registrados anualmente. Desde 1996, los EE.UU. ¬†han tenido la mayor proporci√≥n de productos de mol√©cula grande aprobados sobre el total comparado con cualquier otro pa√≠s desarrollado[34].¬†¬†¬†¬†¬†¬†¬†¬†

III. B. Cuestiones emergentes

Periódicamente, hay desarrollos tales como las normas de seguridad y eficacia impuestas por la FDA, la Ley Hatch-Waxman, y la decisión Chakrabarty que modifican fundamentalmente los incentivos que tienen los innovadores, los desarrolladores, los fabricantes, y los distribuidores en la industria farmacéutica. Estos acontecimientos tienen efectos duraderos sobre los ingresos y los costos asociados con la actividad de la industria farmacéutica.

 

El mercado de la salud no es est√°tico. Los pol√≠ticos, los investigadores, los m√©dicos, abogados, los inversores, y muchos otros interesados ‚Äč‚Äčest√°n tratando de evaluar los acontecimientos actuales que tienen el potencial de crear nuevas normas para los principales participantes de la industria. Las nuevas reglas podr√≠an alterar la estructura, conducta, y desempe√Īo de la industria farmac√©utica en los pr√≥ximos 30 a√Īos. Ejemplos de cambios potencialmente cruciales en la industria son: los criterios para la entrada de los productos biosimilares,[35] temas de propiedad intangible, la extensi√≥n de subsidios y cr√©ditos fiscales a la I + D, los cambios en las pautas de precios de transferencia, y el impacto de las decisiones judiciales, entre otros.


1. Biosimilares

La ley de protecci√≥n del paciente: ‚ÄúPatient Protection and Affordable Care Act‚ÄĚ que el presidente Obama firm√≥ el 23 de marzo 2010 dio autoridad a la FDA para la aprobaci√≥n de los productos biosimilares. La FDA debe ahora establecer el proceso formal que se utilizar√° para evaluar y aprobar los productos biosimilares.


1.a. Exclusividad de datos
La exclusividad de datos es un per√≠odo de tiempo en que el imitador o copiador no puede basar su producto en los datos de la experimentaci√≥n realizada por el innovador as√≠ como tampoco¬† en los datos resultantes de los ensayos cl√≠nicos que se obtuvieron con el producto innovador. ¬†La ley de reforma de salud mencionada regul√≥ el tema de exclusividad de los datos. Se estableci√≥ un marco jur√≠dico para los productos biosimilares en la que el innovador recibe 12 a√Īos de exclusividad de comercializaci√≥n de los productos de mol√©cula grande y la FDA debe establecer normas que regulan los datos necesarios para la aprobaci√≥n reglamentaria de un producto biosimilar una vez que opera el vencimiento del per√≠odo de exclusividad.[36]

 

1.b. Intercambiabilidad         
La compleja estructura de los productos de mol√©cula grande hace que el desarrollo de un producto id√©ntico sea dif√≠cil, si no imposible. Este problema tiene implicaciones para la intercambiabilidad de los productos biosimilares. La posici√≥n de la FDA es que los productos biosimilares de mol√©cula de tama√Īo grande no tengan que ser id√©nticos a la de los productos originales, pero no podr√°n ser aprobados f√°cilmente.[37] La dispensaci√≥n de un producto biosimilar puede requerir la aprobaci√≥n del m√©dico que recet√≥ el original.[38] Para permitir la intercambiabilidad, una empresa que desee comercializar un producto biosimilar tendr√° que demostrar que el cambio no presenta riesgos adicionales para el paciente. El imitador deber√° realizar estudios de investigaci√≥n cl√≠nica.[39]


1.c. Ever-greening (Protección Perenne, Siempre verde).
Ever-greening es la pr√°ctica de hacer peque√Īos cambios en un producto que permite al innovador recibir per√≠odos adicionales de exclusividad. Estos cambios pueden estar relacionados con la dosificaci√≥n, formas de liberaci√≥n, indicaciones, u otras[40]. Los copiadores sostienen que estas restricciones son necesarias para impedirle al innovador dilatar la comercializaci√≥n de biogen√©ricos.[41]


1. d.  La Experiencia Europea
Una vía para la aprobación de los productos biosimilares en Europa se desarrolló en 2004 y entró en vigor a finales de 2005.[42]

Hay tres componentes de este proceso conocido como ‚Äú8+2+1‚ÄĚ.

  • A partir de la fecha de autorizaci√≥n de la Comisi√≥n Europea para el producto original, no se admiten solicitudes de biogen√©ricos durante ocho a√Īos.
  • Durante los dos a√Īos siguientes se permite presentar solicitud de aprobaci√≥n, pero √©sta no se otorga hasta el cumplimiento de la protecci√≥n de diez a√Īos.
  • Se extiende el per√≠odo de protecci√≥n de datos¬† por un a√Īo m√°s si se desarrolla una nueva indicaci√≥n que tenga un efecto importante en el uso cl√≠nico del medicamento original.[43]


La estructura "8 +2 +1", es decir hasta 11 a√Īos de exclusividad, ¬†tiene por objeto permitir a los inventores recuperar sus gastos de desarrollo con el reconocimiento de que las patentes pueden ser insuficientes. En segundo lugar, la cuesti√≥n de la intercambiabilidad se delega a las autoridades de ¬†los os pa√≠ses de la Uni√≥n. El Director Ejecutivo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), declar√≥ que ‚Ķno es posible garantizar que un biosimilar sea intercambiable (con su original). La sustituci√≥n es una competencia nacional y debe ser discutido a nivel nacional.[44]


2. Reforma de patentes

Periódicamente, se hacen propuestas para reformar las leyes de EE.UU. sobre patentes de invención que tienen un impacto sobre los incentivos para invertir en tecnologías farmacéuticas.

 

En marzo del 2010, en los EE.UU. el Comit√© Judicial del Senado lleg√≥ a un acuerdo de compromiso sobre la reforma de patentes (S. 515-Ley de Reforma de Patentes). Esta propuesta intenta zanjar algunas de las controversias entre innovadores y copiadores. Como una defensa contra la violaci√≥n de una patente, las empresas de gen√©ricos suelen alegar que ¬†la solicitud de la misma contiene informaci√≥n insuficiente o enga√Īosa. Con esta defensa se trata de invalidar ¬†la patente en cuesti√≥n. La opini√≥n de las empresas de gen√©ricos es que la reforma legislativa propuesta debilita esta defensa contra la infracci√≥n.[45]

 

Con relaci√≥n a los da√Īos por infracciones, la reforma permite a los jueces una mayor intervenci√≥n sobre las pruebas y la evidencia que los jurados deben tomar en cuenta en su evaluaci√≥n de da√Īos. Los innovadores[46] est√°n de acuerdo[47] con la reforma que evita las instrucciones espec√≠ficas sobre c√≥mo determinar los da√Īos que establec√≠an los proyectos de reformas previos. La preocupaci√≥n es que menores da√Īos reducen el valor econ√≥mico de las patentes al hacer m√°s f√°cil su violaci√≥n. Desde el punto de vista econ√≥mico, la legislaci√≥n puede impactar al modificar la jurisprudencia en materia de da√Īos.[48] Por otro lado puede hacer las reformas m√°s aceptables en el p√ļblico.

 

 

 

 

 

El 13 de Setiembre de 2010, 25 senadores solicitaron el voto del proyecto de reforma.[49]

 

3. Inversiones

Las inversiones a largo plazo son necesarias en la industria biotecnol√≥gica. En 2008 la industria tuvo beneficios de 9.4 mil millones de d√≥lares,[50] pero 8 mil millones de d√≥lares provinieron¬† de las tres empresas con la mayor participaci√≥n en el mercado de los biotecnol√≥gicos: Amgen Inc., Genentech Inc., y Gilead Sciences Inc.[51] BIO, la c√°mara que agrupa a las empresas biotecnol√≥gicas se√Īal√≥ sin embargo que 10 compa√Ī√≠as fueron declaradas en quiebra[52] y que un tercio de las 360 empresas biotecnol√≥gicas que cotizan en bolsa tienen menos que 6 meses de dinero en efectivo para sus operaciones situaci√≥n que cambi√≥ con respecto al a√Īo precedente en que menos que el 20 por ciento estaba en esta situaci√≥n.[53]

Los expertos esperan un proceso de consolidaci√≥n entre las compa√Ī√≠as biotecnol√≥gicas peque√Īas en lugar de adquisiciones por las grandes.[54]. Obama ha propuesto la extensi√≥n de los cr√©ditos fiscales para las compa√Ī√≠as que invierten en I+D para estimular la econom√≠a.[55] Existe la posibilidad de que este incentivo sea permanente.

 

4. Precios de Transferencia

Una empresa típica farmacéutica basada en la investigación tiene operaciones en varios países. Se deben determinar los precios de precios de transferencia[56] por el valor de los  intangibles y los insumos físicos de los productos farmacéuticos éticos entre las filiales  y la matriz. Estas empresas deben cumplir con las normas específicas de cada país para reportar los ingresos. En los EE.UU., los análisis de las transacciones controladas son de acuerdo a normas del Servicio de Rentas Internas Reglamento Final (Internal Revenue Service Final Regulations (TD 8552), Relating to Intercompany Transfer Pricing under Section 482), relativo a los precios de transferencia entre empresas bajo la Sección 482, expedido 1 de julio 1994.[57] El principio rector para la valoración de los bienes tangibles e intangibles es la norma de plena competencia, es decir, el precio que rige o hubiera sido aplicado entre empresas independientes y bajo las mismas que en la transacción controlada.[58]


En su testimonio ante la C√°mara de Representantes de EE.UU. "Comit√© de Medios y Arbitrios‚ÄĚ, del 22 de julio de 2010, Stephen E. Shay, Subsecretario Adjunto para Asuntos Internacionales de Impuestos del Departamento del Tesoro de EE.UU., declar√≥ que en base al an√°lisis de los datos disponibles, hay evidencia de transferencias de ingresos, por ello el presupuesto fiscal del 2011 incluy√≥ propuestas que reducen los incentivos para la transferencia de bienes intangibles desde los EE.UU.¬† Si es que hay cambios en las pautas de precios de transferencia de la propiedad intangible, las compa√Ī√≠as farmac√©uticas basadas en la investigaci√≥n pueden decidir cambios en la localizaci√≥n de las distintas actividades.[59] Por ejemplo, los laboratorios de I + D pueden ser desplazados a lugares fuera de los EE.UU.


5. Decisiones de la Corte

La decisi√≥n de la Corte Suprema de los EE.UU. en ‚ÄúDiamond c/ Chakrabarty‚ÄĚ proporcion√≥ incentivos para destinar recursos a la I + D en biotecnolog√≠a. Desde la decisi√≥n de la Corte, la industria de la biotecnolog√≠a en los EE.UU. ha mejorado y salvado vidas en todo el mundo a trav√©s de novedosas terapias en medicina, el aumento en el rendimiento de los cultivos,[60] y los combustibles renovables. En cambio, la reciente sentencia de la Corte de Distrito en el juicio ‚ÄúAssociation for Molecular Pathology et al. v. United States Patent and Trademark Office et al‚ÄĚ puede afectar estos incentivos. En marzo de 2010, el Juez Sweet declar√≥ inv√°lidas ¬†algunas reivindicaciones en siete patentes de genes cuyo titular es Myriad Genetics Inc.[61] Para llegar a una decisi√≥n, el Juez Sweet distingue la situaci√≥n actual de la decisi√≥n Diamond contra Chakrabarty en funci√≥n de si el titular de la patente modificada por el material biol√≥gico subyacente. Myriad Genetics Inc. ha apelado la decisi√≥n ante la Corte de Apelaciones de EE.UU. para el Circuito Federal. La resoluci√≥n final del caso puede demorar varios a√Īos. Sin embargo, el abogado del apelante declar√≥ que esta decisi√≥n ‚Ķno es un cambio

en las reglas, pero  sin embargo,  si se confirmse como está, sin duda constituiría un cambio.[62]


IV. CONCLUSIONES
Las empresas basadas en la investigaci√≥n en la industria farmac√©utica est√°n participando activamente en las actividades de I + D, fabricaci√≥n, comercializaci√≥n de modo de abarcar las tecnolog√≠as con mol√©culas de tama√Īo grande. Para entender las implicaciones de esta tendencia, el presente trabaj√≥ compar√≥ ¬†contrast√≥ los datos econ√≥micos sobre ambos tipos de tecnolog√≠as.


Con base en los an√°lisis econ√≥micos, hasta la fecha, no parece haber diferencias apreciables con respecto a las caracter√≠sticas econ√≥micas de los proyectos de mol√©culas peque√Īas o grandes. A pesar de que existen diferencias concretas entre ambas tecnolog√≠as ‚Äďpor ejemplo en los procesos de fabricaci√≥n que son m√°s complejos en los de mol√©cula grande- para lograr resultados cient√≠ficos y cl√≠nicos, las caracter√≠sticas econ√≥micas subyacentes para lograr el desarrollo, fabricaci√≥n, y comercializaci√≥n de productos basados ‚Äč‚Äčen tecnolog√≠as de mol√©culas peque√Īas y grandes parecen ser similares.

 

La creciente importancia de las tecnolog√≠as de mol√©cula grande para hacer frente a necesidades m√©dicas no satisfechas y las oportunidades que ofrecen la biotecnolog√≠a indican que la investigaci√≥n econ√≥mica sobre las mismas debe profundizarse porque la concreci√≥n de estas oportunidades puede ¬†requerir cambios en las pol√≠ticas p√ļblicas de incentivos.


Actualmente hay ¬†intensos debates sobre las regulaciones en materia de aprobaci√≥n de ¬†biosimilares, el alcance de la reforma a la legislaci√≥n sobre propiedad intangiblel, en particular las patentes de invenci√≥n, la renovaci√≥n de los cr√©ditos fiscales a las inversiones en I + D, las directrices para la fijaci√≥n de precios entre compa√Ī√≠as, y
el impacto que pueden tener determinadas decisiones de los tribunales. Cualquiera de estas √°reas podr√≠a dar lugar a cambios fundamentales en los riesgos y beneficios de invertir en I + D en tecnolog√≠as de mol√©cula peque√Īa y / o grandes farmac√©uticas. Las partes interesadas deben continuar vigilando la evoluci√≥n de estas √°reas.

 


[1] Richard P. Rozek es un vicepresidente de National Economic Research Associates, Inc (NERA), www.nera.com. Otros miembros NERAcontribuyeron con informaci√≥n valiosa para este trabajo. Algunos de los an√°lisis incorporados a este art√≠culo se basan en investigaciones de proyectos que en su oportunidad fueron financiados por compa√Ī√≠as del sector farmac√©utico. Las opiniones formuladas en este art√≠culo son del autor y no representan necesariamente las de otra persona en¬† NERA o en la industria farmac√©utica.¬† Traducci√≥n: Estudio Larre√°tegui, Meythaler y Zambrano. Edici√≥n: F√©lix Rozanski, La traducci√≥n fue posible por la gentileza del autor¬† y de Oxford University Press.

[2] La Administracion de Drogas y Alimentos (FDA) es la agencia gubernamental estadounidense que regula los alimentos y medicamentos describe como productos biológicos o productos de moléculas grandes como: un virus, suero terapéutico, toxina, antitoxina, vacuna, sangre, componente de sangre o derivado, producto alergénico, análogos, compuesto arsénico o trivalente orgánico del mismo aplicable a la prevención, tratamiento o cura de una enfermedad o condición de seres humano. Ver:    http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/ucm149278.htm.

No hay actualmente una definici√≥n simple para todos los medicamentos con mol√©culas grandes. ¬†Ver tambi√©n:¬† Thomas Morrow, ‚ÄúDefining the Difference: What makes Biologics Unique,‚ÄĚ Biotechnology¬†¬†¬† Healthcare, Septiembre 2004, pp. 25-29,¬† http://www.biotechnologyhealthcare.com/journal/fulltext/1/4/BH0104024.pdf?CFID=62823907&CFTOKEN=48222339.¬† Se utiliza indistintamente¬† ‚Äúmol√©culas grandes‚ÄĚ o productos biol√≥gicos.



 

[3] Los medicamentos de mol√©culas grandes l√≠deres en ese a√Īo fueron: Remicade¬ģ, Enbrel¬ģ, Avastin¬ģ, Rituxan¬ģ, and Humira¬ģ.¬† Ver: ‚ÄúTop 200 Medicines by Sales,‚ÄĚ MedAdNews, Volumen 29, No. 7, Julio 2010, pp. 10-15.

[4] Diamond  vs. Chakrabarty,  447 U.S. 303 (1980).

 

[5] Los desarrolladores pueden contratar los servicios de organizaciones de investigaci√≥n con contrato para hacer realizar las pruebas. A√ļn en estos casos la responsabilidad es del desarrollador que asume los riesgos y beneficios de su proyecto.

[6] Las regulaciones a nivel internacional, las nacionales, las provinciales, y municipales, todas tienen impacto en la actividad farmacéutica y abarcan áreas como patentes, seguridad, empleo, impuestos, estándares de aprobación, precios, reintegros, y otras.

[7] Para una descripci√≥n de la evoluci√≥n de las regulaciones de productos con mol√©culas peque√Īas y grandes ver: John Vernon, Alan Bennett, and Joseph Golec, ‚ÄúExploration of Potential Economics of Follow-on Biologics and Implications for Data Exclusivity Periods for Biologics,‚ÄĚ Boston University Journal of Science & TechnologyLaw, Volumen 16, Edici√≥n 1, Invierno 2010, pp. 55-76, http://www.bu.edu/law/central/jd/organizations/journals/scitech/volume161/documents/Vernon_WEB.pdf.

[8] El escaso resultado de las investigaciones y la expiraci√≥n del plazo de protecci√≥n por patentes de invenci√≥n de medicamentos muy importantes est√° creando un vac√≠o de ingresos para las compa√Ī√≠as farmac√©uticas que puede alcanzar los 30 mil millones de d√≥lares en los cinco a√Īos pr√≥ximos. Llenar este vac√≠o con promesas de la biotecnolog√≠a parece ser el remedio m√°s seguro‚Ķ La colaboraci√≥n parece ser el camino m√°s eficiente para la innovaci√≥n y en √ļltima instancia para los pacientes que necesitan nuevas medicinas.¬† Carola Schropp, ‚ÄúAsociarse: llave para¬† la innovaci√≥n,‚ÄĚ.Wall Street Journal, 17 de Setiembre 2010, p. B4B.

[9] Bridget Silverman, ‚ÄúBig Pharma‚Äôs March into Biotech Could Make Big Biologics a Big ‚Äô09 Theme,‚ÄĚ The Pink Sheet, 23 de Marzo 2009, p. 42.

[10] Bridget Silverman, ‚ÄúBig Pharma‚Äôs March into Biotech Could Make Big Biologics a Big ‚Äô09 Theme,‚ÄĚ The Pink Sheet, 23 de Marzo 2009, p. 43.

[11] Andrew Pollack, ‚ÄúAstraZeneca Acquires a Biotech Company,‚ÄĚ The New York Times, 24 Abril 2007,¬† http://www.nytimes.com/2007/04/24/business/24drug.html.

[12] Cynthia Challener, ‚ÄúFollow-on Biologics Present Opportunity to Big Pharma,‚ÄĚ ICIS.com, 10 Febrero 2010, http://www.icis.com/Articles/2010/02/15/9333235/follow-on-biologics-present-opportunity-to-bigpharma.html.

[13] Maarten van Tartwijk, ‚ÄúJ&J, Crucell Reach Accord on Deal,‚ÄĚ Wall Street Journal, 10 Octubre, 2010, p. B2.

[14] Puede consultarse: PhRMA, ‚ÄúThe Drug Development and Approval Process,‚ÄĚ Medicines in Development: Biotechnology, 2008, p. 59, http://www.phrma.org/sites/phrma.org/files/attachments/Biotech%202008.pdf.

[15] PhRMA, ‚ÄúThe Drug Development and Approval Process,‚ÄĚ Medicines in Development: Biotechnology, 2008, p. 59, http://www.phrma.org/sites/phrma.org/files/attachments/Biotech%202008.pdf.

[16] El promedio de costos capitalizados incluyen los tiempos durante los cuales los costos de desarrollo permanecen invertidos.

[17] Joseph A. DiMasi y Henry G. Grabowski, ‚ÄúThe Cost of Biopharmaceutical R&D: Is Biotech Different?, Managerial and Decision Economics, Volumen 28, 2007, pp. 469-479 (DiMasi y Grabowski). Ver estudios previos: Joseph A. DiMasi, Ronald W. Hansen, y Henry G. Grabowski, ‚ÄúThe Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,‚ÄĚ Journal of Health Economics, Volumen 22, No. 2, Marzo 2003, pp. 151-185.

[18] Hist√≥ricamente los productos con mol√©culas peque√Īas¬† eran evaluados por¬† el CDER, Centro de Evaluaci√≥n de Investigaci√≥n de Drogas de la FDA, mientras que los de mol√©culas grandes lo eran por el CBER, Centro de Evaluaci√≥n¬† de Investigaci√≥n de los Biol√≥gicos de la FDA. A partir del 30 de Junio de 2003, el CDER comenz√≥ a participar en la evaluaci√≥n de productos con mol√©culas grandes para las categor√≠as siguientes: anticuerpos monoclonales, prote√≠nas para uso terap√©utico, inmuno-moduladores,¬† y factores de crecimiento. Otras categor√≠as como vacunas y terapias g√©nicas contin√ļan siendo evaluadas por CBER. Ver: ‚ÄúTransfer of Therapeutic Biological Products to the Center for Drug Evaluation and Research,‚ÄĚ FDA, http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CBER/ucm133463.htm.

[19] Ver: Joseph A. DiMasi and Henry G. Grabowski, ‚ÄúThe Cost of Biopharmaceutical R&D: Is Biotech Different?,‚ÄĚ Managerial and Decision Economics, Volumen 28, 2007, pp. 469-479.

[20] Ver por ejemplo:  Russell L. Parr, Royalty Rates for Pharmaceuticals & Biotechnology, Yardley, PA: Intellectual Property Research Associates, Inc., Edición 6, 2006.

[21] Los acuerdos analizados son para tecnolog√≠a base (por ejemplo la composici√≥n concreta), m√°s que para aquellos¬† que permitir√≠an analizar un gran¬† n√ļmero de mol√©culas.

[22] PhRMA, ‚ÄúBiotechnology Research Continues to Bolster Arsenal Against Disease with 633 Medicines in Development,‚ÄĚ Medicines in Development: Biotechnology, 2008, http://www.phrma.org/sites/phrma.org/files/attachments/Biotech%202008.pdf.

[23] ‚ÄúThe Competitive Implications of Generic Biologics,‚ÄĚ Remarks of Commissioner Pamela Jones Harbour, ABA Sections of Antitrust and Intellectual Property Law, Intellectual Property Antitrust: Strategic Choices, Evolving Standards, and Practical Solutions, Federal Trade Commission, San Francisco, CA, 14 de Junio 2007, pp. 3-4.

[24] Como la mayor parte de los productos biotecnológicos se administran por inyección las muestras sin valor generalmente no son utilizadas.

[25] "AMA Calls for Tighter DTC Regulation," FiercePharma, 9 de Mayo 2009, http://www.fiercepharma.com/story/ama-calls-for-tighter-dtc-regulation/2008-05-09.

[26] Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa, ‚ÄúMarket Watch, Prices and Availability of Biopharmaceuticals: An International Comparison,‚ÄĚ Health Affairs, Volumen 25, No. 5, p. 1353.

[27] Laurence J. Kotlikoff, ‚ÄúSimulating Innovation in the Biologics Industry: A Balanced¬† Approach to Marketing Exclusivity,‚ÄĚ (unpublished manuscript), Septiembre 2008, p. 3.

[28] Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa, ‚ÄúMarket Watch, Prices and Availability of Biopharmaceuticals: An International Comparison,‚ÄĚ Health Affairs, Volumen 25, No. 5, p. 1361.

[29] Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa, ‚ÄúMarket Watch, Prices and Availability of Biopharmaceuticals: An International Comparison,‚ÄĚ Health Affairs, Volumen 25, No. 5, p. 1361.

[30] Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa, ‚ÄúMarket Watch, Prices and Availability of¬† Biopharmaceuticals: An International Comparison,‚ÄĚ Health Affairs, Volumen 25, No. 5, p. 1361.

[31] ‚ÄúThe Competitive Implications of Generic Biologics,‚ÄĚ Remarks of Commissioner Pamela Jones Harbour, ABA Sections of Antitrust and Intellectual Property Law, Intellectual Property Antitrust: Strategic Choices, Evolving Standards, and Practical Solutions, Federal Trade Commission, San Francisco, CA, 14 de Junio 2007, p. 4.

[32] Kendra Marr, ‚ÄúBiotech Campaigns for Easier Access to Generic Drug Market,‚ÄĚ The Washington Post, 13 de Agosto 2008, p. D-1.

[33] Bridget Silverman, ‚ÄúBig Pharma‚Äôs March into Biotech Could Make Big Biologics a Big ‚Äô09 Theme,‚ÄĚ The Pink Sheet, 23 de Marzo 2009, p. 42.

[34] Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa, ‚ÄúMarket Watch, Prices and Availability of Biopharmaceuticals: An International Comparison,‚ÄĚ Health Affairs, Volumen 25, No. 5, p. 1355.

[35] En los EE.UU. los productos biosimilares tambi√©n se llaman ‚Äú follow-on large molecule products.‚ÄĚ

[36] Jessica Merrill, ‚ÄúOn the Cusp of Biosimilars: Reform Ushers in Next Generic Drug Era,‚ÄĚ The Pink Sheet,¬† 30 de Marzo 2010, pp. 3-5.

[37] ‚ÄúProgress of biologics slow in the United States,‚ÄĚ Annual Rx Report, Drug Store News, 13 de Agosto 2007, p. 90.

[38] Jill Wechsler, ‚ÄúExclusivity vs. Patents,‚ÄĚ Washington Report, Pharmaceutical Executive, Agosto 2007, p. 36.

[39] Jill Wechsler, ‚ÄúExclusivity vs. Patents,‚ÄĚ Washington Report, Pharmaceutical Executive, Agosto 2007, p. 36. Estos estudios de investigaci√≥n cl√≠nica pueden costar d√≥lares 40 millones, por oposici√≥n a los 1 a 2 millones que se necesitan para demostrar bioequivalencia de un gen√©rico de mol√©cula peque√Īa. Ver: John Vernon, Alan Bennett, y Joseph Golec, ‚ÄúExploration of Potential Economics of Follow-on Biologics and Implications for Data Exclusivity Periods for Biologics,‚ÄĚ Boston University Journal of Science and Technology Law, Volumen 16, Edici√≥n 1, Invierno 2010, pp. 55-76, http://www.bu.edu/law/central/jd/organizations/journals/scitech/volume161/documents/Vernon_WEB.pdf.

[40] Laurence J. Kotlikoff, ‚ÄúSimulating Innovation in the Biologics Industry: A Balanced Approach to Marketing Exclusivity,‚ÄĚ (manuscrito no publicado), Setiembre 2008, p. 9.

[41] ‚ÄúProgress of biologics slow in the United States,‚ÄĚ Annual Rx Report, Drug Store News, 13 de Agosto 2007, p. 88.

[42] Linda R. Horton, ‚ÄúThe European Experience with Follow-on Biologics Legislation,‚ÄĚ presentation at the Federal Trade Commission Roundtable on Follow-on Biologic Drugs, Washington, DC, 21 de Noviembre 2008.

[43] Linda R. Horton, ‚ÄúThe European Experience with Follow-on Biologics Legislation,‚ÄĚ presentation at the Federal Trade Commission Roundtable on Follow-on Biologic Drugs, Washington, DC, 21 de Noviembre 2008.

[44] Linda R. Horton, ‚ÄúThe European Experience with Follow-on Biologics Legislation,‚ÄĚ presentation at the Federal Trade Commission Roundtable on Follow-on Biologic Drugs, Washington, DC, 21 Noviembre 2008.

[45] See ‚ÄúGPhA Statement on Patent Reform Act of 2010,‚ÄĚ 4 de Marzo 2010, http://gphaonline.org/media/pressreleases/2010/gpha-statement-patent-reform-act-2010.

[46] Ver PhRMA, ‚ÄúStatement on Patent Reform Act of 2009,‚ÄĚ 3 de Marzo 2009.

[47] ‚ÄúPatent Bill Compromise Marks Major Step Forward toward Positive Reform,‚ÄĚ Biotechnology Industry Organization (‚ÄúBIO‚ÄĚ), 2 de Abril 2009.

[48] Puede consultarse a Phillip Beutel, Alan Cox, Bryan Ray, and Marion Stewart, ‚ÄúA Brief Comment on the Damages Provisions in the Patent Reform Act of 2009,‚ÄĚ NERA Economic Consulting, 12 de Marzo 2009.

[49] Ryan Davis, ‚Äú25 Senators Seek Vote on Patent Reform Legislation,‚ÄĚ Law 360, September 16, 2010. El proyecto no trata da√Īos sino solo para permitir al juez tener un papel m√°s activo en la metodolog√≠a a ser presentada a los jurados. Ver tambi√©n:¬† Gregory Leonard y Mario Lopez, ‚ÄúPatent Damages: What Reforms are Still Needed?,‚ÄĚ Landslide, Volumen 2, No. 5, Mayo/Junio 2010, http://www.nera.com/nerafiles/Landslide_Damages.pdf.

Nota del editor: La reforma a la legislaci√≥n de patentes en EEUU ha sido votada por ambas C√°maras del Congreso Lleva el nombre de ‚ÄúAmerica Invents Act.‚ÄĚ Est√° en el proceso de consolidaci√≥n entre ambas versiones. Ver: ‚ÄúIP Update: Patent Reform 2011,‚ÄĚ 27 de Julio 2011,¬† http://www.finnegan.com/IPUpdatePatentLawReform2011/..

[50] ‚ÄúBiotech‚Äôs Good News, Bad News,‚ÄĚ BusinessWeek, 12 de Marzo 2009.

[51] ‚ÄúBiotech‚Äôs Good News, Bad News,‚ÄĚ BusinessWeek, 12 de Marzo 2009.

[52] Keith J. Winstein, ‚ÄúCash Dries Up for Biotech Drug Firms,‚ÄĚ The Wall Street Journal, 16 de Marzo 2009, pp. B1- B2.

[53] Keith J. Winstein, ‚ÄúCash Dries Up for Biotech Drug Firms,‚ÄĚ The Wall Street Journal, 16 de Marzo 2009, pp. B1- B2.

[54] Kim Hart, ‚ÄúThe Download: No Money, No buyers for Struggling Biotech Firms,‚ÄĚ The Washington Post, 23 de Marzo 2009, p. D1.

[55] Christi Parsons, ‚ÄúObama to Seek Extension of R&D Tax Credits,‚ÄĚ Los Angeles Times, 5 de Septiembre 2010, http://www.latimes.com/news/nationworld/nation/sc-dc-tax-credits-20100905,0,7562048.story.

[56] Propiedad de intangibles y propiedad intelectual se utilizan indistintamente.

[57] ‚ÄúTransfer Pricing Guidelines for Multinational Enterprises and Tax Administrations‚ÄĚ de la Organizaci√≥n para la Cooperaci√≥n y el Desarrollo Econ√≥mico (OECD) se aplican en diversos pa√≠ses desarrollados¬† y en desarrollo.

[58] Reg. Sec. 1.482-1(b)(1).

[59] ‚ÄúTestimony of Stephen E. Shay,‚ÄĚ Hearing on Transfer Pricing Issues, Committee on Ways and Means, U.S.House of Representatives, 22 de Julio 2010, http://waysandmeans.house.gov/media/pdf/111/2010Jul22_Shay Testimony.pdf.

[60] Declaración del 16 de Junio de 2010 de Jim Greenwood, Presidente y CEO de Biotechnology Industry Association, celebrando el 30 aniversario de la sentencia de la Corte Suprema  en Diamond v. Chakrabarty, http://www.bio.org/news/pressreleases/newsitem.asp?id=2010_0616_03.

[61] ‚ÄúOpinion,‚ÄĚ Association for Molecular Pathology et al. v. United States Patent and Trademark Office et al., U.S. District Court - Southern District of New York, 09 Civ. 4515, 29 de Marzo 2010.

[62] Nick Brown, ‚ÄúMyriad Appeals Invalidation of Human Gene Patents,‚ÄĚ Law360, 17 de Junio 2010, http://www.law360.com/print_article/175452.

Nota del editor: Un panel en la Corte de apelaciones ya decidi√≥ (julio 2011) que deben ser patenteables las mol√©culas DNA aisladas revocando el fallo de la corte de distrito. Esta nueva decisi√≥n diferenci√≥ el t√©rmino ‚Äúaisladada‚ÄĚ en la reivindicaci√≥n ( que es patentable) de la expresi√≥n DNA purificada que no lo es. Cuando se a√≠sla se obtiene una entidad distinta sin lazos con otro material gen√©tico. http://www.cafc.uscourts.gov/images/stories/opinions-orders/10-1406.pdf.

 
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